“這個話題我們團隊今天要討論，目前還不好說。”在國家食藥監(jiān)管總局發(fā)布 《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告(征求意見稿)》(下文簡稱“《征求意見稿》”)的第二天，記者電話聯(lián)系藥企某相關(guān)人員時，得到這樣回復。此前流傳的多個關(guān)于工藝核對工作的版本，隨著8月11日下午《征求意見稿》的掛網(wǎng)終于得以證實，一時間，朋友圈起了不小的波瀾。

　　《征求意見稿》稱，自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應對每個批準上市藥品的生產(chǎn)工藝(中藥為制法)開展自查，排除質(zhì)量隱患。企業(yè)應于2016年10月1日前完成自查，并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門，于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作，留給企業(yè)在產(chǎn)品種補交申請的時間為8個月，其他暫不生產(chǎn)品種應于2017年12月31日前完成上述工作。另外，在企業(yè)完成自查工作之后的一個月，即2016年11月1日起，國家食藥監(jiān)管總局將組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。

　　質(zhì)量監(jiān)管越來越細

　　“整體上我們認為《征求意見稿》的表述比較客觀，抱著發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的思路來處理我國藥品生產(chǎn)工藝變更不規(guī)范的問題。該思路與過去的注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查規(guī)范的思路是一脈相承的，但這次更為徹底。”深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司研發(fā)負責人顏杰表示。

　　《征求意見稿》提到，有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報。記者發(fā)現(xiàn)，過去一年，在國家食藥監(jiān)管總局的飛行檢查中，被通報的企業(yè)出現(xiàn)的各種問題的根源就在于生產(chǎn)工藝的變更和不規(guī)范。

　　今年4月，國家食藥監(jiān)管總局在對貴州壽仙藥業(yè)有限公司的飛行檢查中發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)存在藥品GMP證書到期后繼續(xù)違法生產(chǎn)藥品，更改部分產(chǎn)品批號，生產(chǎn)記錄、檢驗記錄和物料記錄等涉嫌造假，涉嫌偷工減料，物料管理混亂等問題。在對石藥集團河北永豐藥業(yè)有限公司的飛行檢查中發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)存在擅自改變中間產(chǎn)品的滅菌工藝、原藥材檢驗記錄不真實等問題。甘肅大得利制藥有限公司則主要存在原料質(zhì)量保證措施缺失，存在較高質(zhì)量風險，生產(chǎn)管理不到位，缺少必要的工藝控制，質(zhì)量管理不到位，缺少關(guān)鍵控制項目等問題。

　　中山大學藥學院新藥研究與開發(fā)中心常務副主任秦衛(wèi)華表示，生產(chǎn)工藝的把控對藥品質(zhì)量非常關(guān)鍵。過去存在原料藥企業(yè)提供的部分產(chǎn)品在上游環(huán)節(jié)并非自己生產(chǎn)，而是直接購買其他企業(yè)(包括化工企業(yè))產(chǎn)品的情況，這樣一來，制劑企業(yè)就難以把握原料藥上游產(chǎn)品的質(zhì)量。這次生產(chǎn)工藝自查核查范圍涵蓋了所有藥品，包括原料藥，就能夠提前從源頭把控好產(chǎn)品質(zhì)量，對制劑產(chǎn)品也能夠更好的保障。

　　一位不愿具名的企業(yè)人士告訴記者，有些企業(yè)在過去的生產(chǎn)中，因為拿到批文后，在對產(chǎn)品進行工藝優(yōu)化調(diào)整的時候，由于生產(chǎn)工藝變更的申報程序不是特別明確，企業(yè)也不知道如何確定質(zhì)量受到影響的性質(zhì)，為了避免繁瑣程序，選擇不報。另外，藥品審批速度慢也是企業(yè)申報考慮的因素之一。

　　隨著此前出臺的一致性評價、臨床數(shù)據(jù)自查核查、MAH試點等政策，從中可以清晰地看到，國家監(jiān)管部門對藥品質(zhì)量監(jiān)管將越來越嚴格和規(guī)范化。政策方面尚未細化的問題也在進行調(diào)整。

　　行業(yè)對藥企產(chǎn)品質(zhì)量的嚴格要求猶如懸在企業(yè)頭頂?shù)?ldquo;達摩克利斯之劍”，也會提醒企業(yè)在未來的生產(chǎn)經(jīng)營中，不僅僅要埋頭占據(jù)市場，也要抬頭注重產(chǎn)品質(zhì)量和療效。

　　規(guī)定時間有點緊迫

　　廣州西典醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理肖文森表示，企業(yè)工藝自查其實并不難，及時完成材料補充就行，但是對于過去存在隨意更改生產(chǎn)工藝的企業(yè)，由于缺少當時的文件性資料，情況就會復雜很多。在他看來，這與一致性評價形成組合拳，將會淘汰不少之前遺留下來的質(zhì)量不合格的產(chǎn)品。

　　“《征求意見稿》給藥企規(guī)定的方向非常明確，但是我感覺此次在時間要求方面，留給企業(yè)的時間不是很夠。企業(yè)目前還有不少事情其實不是很明確。”有企業(yè)人士向記者反映。

　　記者注意到，在采訪中，不少行業(yè)人士都反映時間不夠的問題。他們的觀點是，每個企業(yè)都有不少品種要做自查和在研究，考慮其他工作和人員配備情況，8個月的時間顯然有點短。通過這次自查，可以讓企業(yè)原來能夠確保質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變得更清楚，更加合規(guī)。他們期待在今后在申報環(huán)節(jié)，可以更為精簡和有針對性，有利于企業(yè)輕裝上陣。

　　其實，早在新版GMP的要求中，就有明確提到要研發(fā)符合藥品質(zhì)量管理規(guī)范的藥品，加強對研發(fā)生產(chǎn)工藝的核查，這對企業(yè)質(zhì)量監(jiān)管人員也提出了更高的要求。從另一個層面看，這種質(zhì)量要求的提高也會反過來影響藥企在產(chǎn)品研發(fā)上的思路。

　　秦衛(wèi)華表示，一個新藥的申報都是從實驗室開始的，到后來的大規(guī)模生產(chǎn)其實就是放大生產(chǎn)，從實驗室到工廠，兩者之間存在生產(chǎn)工藝上的差距，就有促使企業(yè)在研發(fā)的時候就要考慮，這一新藥如果放大生產(chǎn)，在工藝和質(zhì)量上是否可行?同時，規(guī)模化生產(chǎn)下知識產(chǎn)權(quán)意識也會隨著生產(chǎn)工藝的規(guī)范化得以提高，企業(yè)盡可能在生產(chǎn)中對一些藥品的管理步驟加以保護，以維護產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)。