國務院辦公廳2016年6月印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點方案》的通知，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個省(市)開展藥品上市許可持有人制度試點。根據試點方案，試點將實施至2018年11月4日，預計2018年年底全國將全面推行藥品上市許可持有人(Marketing Authorization Holder，MAH)制度。而MAH制度全面推行之前，必須要有法規(guī)配套，特別是《藥品管理法》的相關條款要和藥品上市許可持有人制度接軌。 無論什么時候發(fā)起變更，都要涉及藥品上市許可持有人變更。因此，變更相關政策中的細節(jié)需要仔細推敲而后行。此外，年底全面推行后，將利好哪些企業(yè)?對MAH項目感興趣的接棒人，又需要具備哪些素質?

　　MAH制度試點方案 VS 藥品注冊管理辦法修訂稿(征求意見稿)：

　　變更的三個現(xiàn)實問題

　　目前，對于藥品上市許可持有人變更的政策，主要涉及兩個：一是2016年6月6日發(fā)布的《藥品上市許可持有人制度試點方案》;二是2017年10月23日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)。 比較《藥品上市許可持有人制度試點方案》和《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)可以發(fā)現(xiàn)，《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)對藥品上市許可持有人和生產產地的變更等都有不少細節(jié)的變動。

　　1 研發(fā)機構就同一品種重復申請的界定

　　“多個主體聯(lián)合只能一個主體作為藥品上市許可申請的申請人，其他合作研發(fā)機構不得就同一品種使用相同資料重復申請”，這一規(guī)定出自《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)。

　　而目前不少研發(fā)機構給多家生產企業(yè)研發(fā)同一個產品，在申報的時候資料會有相似性，那么資料是否相同的判斷標準是什么?60%相似度還是90%的相似度?此外，目前國家對于相同產品相似配置合作研發(fā)機構的審批態(tài)度如何?會否采取“連坐制”，若其中一家合作研發(fā)機構的同一個產品出現(xiàn)問題則其它申請就算合作機構不同沒有出現(xiàn)同類問題也可能會通不過?會否為了控制上市許可人的數(shù)量而減少同一品種同一合作研發(fā)機構所關聯(lián)的藥品上市許可持有人獲批的數(shù)量?

　　2 藥品上市許可持有人變更但受托生產企業(yè)和藥品名稱不變更，是否屬于Ⅲ類變更?

　　相關的變更資料要求如何暫無文件模板細節(jié)。目前國內試點做的藥品上市許可持有人變更更多的是集團內變更，暫無研發(fā)機構變更給生產企業(yè)的成功案例。在歐洲，由于藥品上市許可持有人變更是指某藥品上市許可持有人的法人(即實體)發(fā)生了改變，也就是說該產品的“上市許可”在兩個不同的法律實體之間發(fā)生了移交或轉讓，但是不屬于“藥品上市許可變更”概念內，因此對其申請的處理由各歐盟成員國自行規(guī)定，即按照歐洲“成員國水平”來處理，申請的費用和申請程序的制定和管理都由各成員國自行設定，并沒有統(tǒng)一的標準。

　　“藥品上市許可持有人改變”的申請文件應當由當前的藥品上市許可持有人(即原藥品上市許可持有人)來遞交。不過，新藥品上市許可持有人也可以向藥品評審委員會報告這一改變，此時，新藥品上市許可持有人需要出示一份“委托書”，其內容要能表明原藥品上市許可持有人同意新藥品上市許可持有人遞交“藥品上市許可持有人改變”申請。

　　3 對過程變更規(guī)定的沖突

　　《藥品上市許可持有人制度試點方案》要求在已受理藥物臨床試驗申請或者藥品上市申請、尚未批準階段，申請人可以提交補充申請，變更申請人及受托生產企業(yè)。

　　但是，《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)要求在藥品上市許可申請審評審批期間，申請人原則上不得發(fā)生生產過程、質控和生產場地等方面影響產品質量、療效、安全性的重大變更。此條可以理解為在申報過程中限制受托生產企業(yè)的變更。

　　MAH政策試點前后企業(yè)變化：

　　研發(fā)公司話語權大增 從目前的執(zhí)行情況來看，《藥品上市許可持有人制度試點方案》實施后，主要利好研發(fā)公司，它可以借助需要轉型的無研發(fā)能力的代理營銷公司和中小生產企業(yè)的資金。在一致性評價和藥品再注冊等法規(guī)的政策疊加效應之下，研發(fā)公司在技術轉移的話語權大大提升。

　　新政策環(huán)境猜想：

　　變更“接棒者”需要哪些能力?

　　根據《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見稿)，藥品上市許可持有人對上市藥品的安全性、有效性和質量可控性進行持續(xù)考察研究，履行藥品的全生命周期管理，并承擔法律責任。這意味著藥品上市許可持有人需要建立藥品全生命周期管理相關的質量管理體系及風險管理體系等(包括藥物警戒管理系統(tǒng))。也意味著藥品上市許可持有人發(fā)生變更，藥品的全生命周期管理責任要由新的藥品上市許可持有人承接。

　　目前來看，藥品全生命周期管理相關的質量管理體系及風險管理體系等(包括藥物警戒管理系統(tǒng))，最關鍵的還是要成立專業(yè)質量管理部門，要對生產企業(yè)的合規(guī)性審查(合同前和合作的過程中定期審計，GMP生產管理規(guī)范)，生產過程的交批記錄、質量分析報告等的審核、成品放行，藥品上市后不良反應的監(jiān)測、匯報、投訴、召回等事務的管理。還要加強與藥監(jiān)部門的溝通，不良反應、產品質量回顧、產品上市后的重大投訴和召回要定期匯報和溝通，委托生產廠的變更與產品上市后的改變注冊標準的變更都要走審批程序，這需要該部門人員要承擔一定的政務能力。