《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(征求意見稿)》規(guī)定：“應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用體外溶出度試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)的品種，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。”

　　一時(shí)間業(yè)界出現(xiàn)了“溶出派”和“BE派”兩大陣營的對(duì)峙，“究竟誰才是臨床療效一致性的金標(biāo)準(zhǔn)”也引發(fā)了諸多探討。在4月21-22日召開的第六屆亞洲仿制藥國際峰會(huì)上，多位業(yè)內(nèi)專家就如何正確看待體外溶出與BE試驗(yàn)給出了各自的答案。

　　溶出試驗(yàn)還是BE試驗(yàn)

　　目前，國際上多采用BE試驗(yàn)作為仿制藥物上市的批準(zhǔn)證據(jù)。盡管體外溶出試驗(yàn)具有操作方便快捷、花費(fèi)少、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，并且具備潛在的BE試驗(yàn)預(yù)測力，但其并不一定能真實(shí)反映體內(nèi)生物等效性。

　　多位與會(huì)專家均表示，進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)最重要的目的在于提高體內(nèi)BE試驗(yàn)的成功率。體外溶出一致，體內(nèi)生物等效的概率會(huì)大大提高;體外溶出不一致，也可能會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)生物等效的情況。在對(duì)藥物體內(nèi)吸收機(jī)理足夠了解的條件下，企業(yè)也可以在體外溶出不一致的情況下進(jìn)入BE試驗(yàn)，最理想的情況是在進(jìn)入BE試驗(yàn)之前就確保體外多條溶出曲線做到一致。

　　“四個(gè)溶出介質(zhì)中，兩個(gè)一致兩個(gè)不一致，關(guān)鍵在于判斷哪條溶出曲線更有預(yù)測力，具有什么樣的生理含義。”中國藥科大學(xué)教授楊勁認(rèn)為，如果企業(yè)竭盡全力后發(fā)現(xiàn)溶出曲線依然存在不確定性，可以考慮進(jìn)入BE試驗(yàn)。他強(qiáng)調(diào)，體外溶出只是人體生物等效的指標(biāo)之一，每一種檢測方法各有利弊，很難用單一的檢測方法解決所有的問題，企業(yè)要善于利用各種工具組合起來解決不同的問題。

　　越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司董事長聞曉光表示：“不要機(jī)械地理解為四條曲線，做得越多，進(jìn)入BE試驗(yàn)的時(shí)候心里越有底，我鼓勵(lì)企業(yè)嘗試在各個(gè)介質(zhì)條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)，這是為我們自己好。”

　　此外，楊勁還提示，要特別關(guān)注藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、最大血藥濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)等關(guān)鍵指標(biāo)的變異值，估算試驗(yàn)的偶然變異和制劑間的差異，有助于確定正式試驗(yàn)的樣本例數(shù)，以便企業(yè)判斷BE試驗(yàn)的相關(guān)預(yù)算。

　　BE試驗(yàn)豁免有難度

　　“仿制藥和原研藥在原料輔料、處方工藝方面的差異，設(shè)計(jì)不合理，試驗(yàn)執(zhí)行等多種因素都可能造成BE試驗(yàn)失敗。”對(duì)此，楊勁建議企業(yè)多討論、多交流，試驗(yàn)前要對(duì)暴露水平影響敏感因素進(jìn)行預(yù)估和控制，預(yù)先演練試驗(yàn)過程，從而更好地磨合研究隊(duì)伍，“依據(jù)預(yù)BE試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)比原研藥和仿制藥的體外釋放特點(diǎn)和體內(nèi)藥時(shí)曲線特點(diǎn)，理解藥物吸收機(jī)理，明確限速步驟，同時(shí)對(duì)體內(nèi)AUC、峰濃度、變異等影響分開討論，進(jìn)一步優(yōu)化處方工藝。”

　　然而，無論從時(shí)間上還是資金上來看，BE試驗(yàn)都為企業(yè)帶來了不小的壓力。CFDA于4月8日下發(fā)的《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則(征求意見稿)》規(guī)定，符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許采取體外溶出度方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，具體品種名單由CFDA另行公布。

　　“這提示我們，有些藥物是否可以通過體外足夠多的試驗(yàn)盡量減少體內(nèi)試驗(yàn)，達(dá)到豁免標(biāo)準(zhǔn)?”中山大學(xué)藥物制劑工程研究中心主任吳傳斌教授建議， 采取BCS1類藥物首選申請(qǐng)BE豁免的策略，BCS3類藥物在做好體外一致的情況下，特別是15min溶出大于85%的品種，應(yīng)爭取做到BE試驗(yàn)十拿九穩(wěn)。

　　不過，華力康生物科技有限公司執(zhí)行董事兼首席科學(xué)官王澤人博士提出了疑問，“基于BCS1類的生物豁免需要滿足三個(gè)條件，高溶解性和快速溶出相對(duì)較容易證明，關(guān)鍵是高滲透性，如果申報(bào)資料的英文說明書或者FDA生物等效性指導(dǎo)原則上標(biāo)明該藥物的絕對(duì)生物利用度是100%，是否還需要每家企業(yè)做滲透性驗(yàn)證試驗(yàn)?”

　　據(jù)一位熟悉國外仿制藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)人士介紹，測定藥物滲透性的試驗(yàn)難度很大，不容易找到具備相關(guān)儀器和技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室，并且花費(fèi)的成本與BE試驗(yàn)相差無幾。“雖然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3類藥物，看上去口子更寬了，但借鑒其申請(qǐng)及批準(zhǔn)BE試驗(yàn)豁免藥物的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)BE試驗(yàn)豁免落地還是存在一定的難度。”

　　評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)很關(guān)鍵

　　在北京金城海創(chuàng)生物科技有限公司CEO王海盛看來，不同品種本身的特性也為BE試驗(yàn)的成功與否帶來了不確定性，比如有些品種只要能夠控制批次之間的差異，通過BE試驗(yàn)的概率就很高;有些品種即使能夠保證體外溶出一致，BE試驗(yàn)仍然存在很高的失敗風(fēng)險(xiǎn)，所以企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮參比制劑確定、BE試驗(yàn)成功率較高的品種。“希望國內(nèi)企業(yè)一方面可以積極主動(dòng)參與一致性評(píng)價(jià)，另一方面借助行業(yè)協(xié)會(huì)的力量抱團(tuán)形成統(tǒng)一的聲音，解決進(jìn)口替代和醫(yī)保支付可及性的問題。”

　　據(jù)了解，在四條溶出曲線一致的情況下，美國市場一次性通過BE試驗(yàn)的成功率在50%左右，如果前期進(jìn)行的預(yù)BE試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉贸晒?，正式BE試驗(yàn)成功率可以提高到80%。

　　有專家指出，即使把原研藥與原研藥進(jìn)行比較，也會(huì)存在一定概率等效藥品不等效的現(xiàn)象。為了避免這種情況，建議企業(yè)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低做好頂層設(shè)計(jì)，明確執(zhí)行路徑和關(guān)鍵步驟。“以往100%通過BE試驗(yàn)的現(xiàn)象不復(fù)存在了，企業(yè)要做好有可能會(huì)失敗的心理準(zhǔn)備。”